Ein ETH-Spin-off will die Genschere in die Klinik bringen

Sie sei eher introvertiert, erz?hlt Lilly van de Venn. W?hrend des Studiums habe sie zu den Sch¨¹chternen geh?rt. Dies, nachdem ihre Kolleg:innen am Gymnasium Rychenberg in Winterthur mutmassten, dass sie f¨¹r ein Studium an der ETH Z¨¹rich zu wenig intelligent sei. ?Der Entscheid f¨¹r ein Biochemiestudium an genau dieser Hochschule war auch eine Trotzreaktion?, sagt van de Venn. ?Ich wollte es den anderen zeigen.? 

So begann sie 2012 an der ETH Z¨¹rich das Grundstudium in Biochemie mit 160 Studierenden, nach einer Woche waren es noch 60 und bis zum Bachelorabschluss war der Jahrgang auf 20 geschrumpft. ?Das Studium war schwierig und es blieb wenig Zeit f¨¹r anderes?, erinnert sie sich. ?Aber wenn mich etwas wirklich interessiert, dann habe ich kein Problem, mich in ein Thema reinzuknien.? 

Im Rampenlicht f¨¹r die eigene Gesch?ftsidee

13 Jahre sp?ter ist Lilly van de Venn CEO eines Spin-offs, der noch keinen Namen tr?gt, aber bereits grosse Hoffnungen weckt. Von ihrer fr¨¹heren Sch¨¹chternheit ist beim Gespr?ch am Institut f¨¹r molekulare Gesundheitswissenschaften auf dem 365ÌåÓý¹ÙÍø_365ÌåÓý±¸Óá¾ÊÖ»úÔÚÏß¡¿ H?nggerberg nichts mehr zu merken. Die heute 32-J?hrige erz?hlt begeistert und ¨¹berzeugend von ihrer Forschung ¨C egal, ob in Englisch oder Deutsch. Mittlerweile f?llt ihr auch das Pr?sentieren und Pitchen leicht, wenn sie an Start-up-Wettbewerben, an Forschungskonferenzen oder vor potenziellen Investor:innen ¨¹ber ihre Gesch?ftsidee spricht: eine pr?zise und effiziente Methode, mit welcher ungewollte Schnitte am Genom, sogenannte Off-target-Effekte, zuverl?ssig aufgesp¨¹rt werden k?nnen. Das ist f¨¹r Therapien, die auf Bearbeitung des Erbguts beruhen, zentral. 

Mit der molekularbiologischen CRISPR/Cas-Technologie k?nnen Wissenschaftler:innen DNA gezielt schneiden, um Gene zu entfernen, auszuschalten oder einzuf¨¹gen. Damit sind grosse Hoffnungen verbunden, zum Beispiel die Heilung der Sichelzellan?mie, eine erbliche Erkrankung der roten Blutzellen. Heute sind Patient:innen oft ein Leben lang auf Medikamente angewiesen, ohne Aussicht auf Heilung. In der Klinik k?nnte CRISPR/Cas wie folgt eingesetzt werden: Patient:innen werden Blutstammzellen entnommen. Im Labor entfernen und ersetzen Forschende die vererbte und krankmachende Sequenz im Genom der Zelle. Anschliessend wird die ver?nderte Zelle ins Knochenmark eingesetzt, wo sie sich selbst?ndig teilt und vermehrt ¨C mitsamt dem reparierten Gen. ?Eine der gr?ssten Herausforderungen liegt darin, dass man mittels CRISPR/Cas wirklich nur an den beabsichtigten Stellen im Genom schneidet?, erkl?rt van de Venn. ?Unbeabsichtigte Schnitte k?nnen zum Beispiel Krebs verursachen.? 

Die Schnittstellen im Auge behalten

Als die Biochemikerin w?hrend des Masterstudiums zum ersten Mal von Off-target-Effekten in Zellen h?rte, war sie beunruhigt. ?Doch je l?nger ich dar¨¹ber nachdachte, desto interessanter fand ich die Frage, wie man diese unbeabsichtigten Schnittstellen findet.? In einer typischen menschlichen K?rperzelle befinden sich etwa sechs Milliarden DNA-Bausteine, also Basenpaare. Entsprechend schwierig ist es, Ver?nderungen mit CRISPR/Cas im Auge zu behalten. Forschende suchen deshalb seit Jahren nach Methoden, wie sie unbeabsichtigte Schnittstellen finden und sie beschreiben k?nnen. Einer der leitenden Experten auf diesem Gebiet ist Jacob Corn, Professor f¨¹r Genombiologie am Institut f¨¹r molekulare Gesundheitswissenschaften der ETH Z¨¹rich. Er ist Mitautor eines 2019 im Fachmagazin Science erschienenen Artikels, der ein Protokoll namens ?DISCOVER Seq? pr?sentierte; eine Art Bedienungsanleitung zum Detektieren von Off-target-Effekten.

?DISCOVER Seq? nutzt das Prinzip, dass s?mtliche Schnitte, beabsichtigte wie unbeabsichtigte, in einer Zelle repariert werden m¨¹ssen, damit diese gesund bleibt. An diesem Reparaturprozess sind bestimmte Proteine beteiligt. Wenn es gelingt, diese Proteine zu finden, so die Idee der Autor:innen, dann sollte man auch alle Stellen finden, an denen eine Reparatur stattfindet. Daraus l?sst sich folgern, wo die DNA zuvor geschnitten wurde. Dazu fixierten die Forschenden Millionen von Zellen, indem sie die DNA und die spezifischen Proteine (MRE11), die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, mit Formaldehyd ?zusammenklebten?. Mithilfe eines passenden Antik?rpers, der an MRE11 bindet, und bestimmter Reagenzien konnten sie anschliessend die Proteine mit Schnittstellen aus der zuvor zerkleinerten DNA aus der L?sung ziehen und detektieren.

Schon w?hrend ihres Masterstudiums meldete sich Van de Venn bei Corn, der damals noch an der University of California in Berkeley arbeitete. Sie schlug ihm vor, im Rahmen ihrer Doktorarbeit ?DISCOVER Seq? weiterzuentwickeln und das Protokoll f¨¹r medizinische Anwendungen zu optimieren. ?Urspr¨¹nglich ben?tigte man zum Detektieren der Off-target-Effekte sehr viele Zellen. Das ist in einem Spitalumfeld jedoch nicht praktikabel.? Zudem war die Aufarbeitung einer Probe langwierig und aufwendig. 

Van de Venn wollte deshalb mit weniger Ausgangsmaterial bessere Analyseergebnisse erzielen. Was sie damals noch nicht wusste: Corn war gerade mit dem Umzug seiner Forschungsgruppe an die ETH Z¨¹rich besch?ftigt. Wenige Monate sp?ter begann die Masterabsolventin ihre Doktorarbeit im Corn Lab; gleich neben dem Labor, in dem sie bereits f¨¹r ihre Masterarbeit mit CRISP/Cas gearbeitet hatte. 

Nach monatelangen Versuchen gelang der Forscherin der Durchbruch. Sie nutzte erstmals einen Wirkstoff aus der Krebsforschung, um das MRE 11-Protein zu fixieren. Das ist entscheidend, denn je weiter das Protein sich von der Schnittstelle wegbewegt, desto schw?cher wird das Messsignal und desto schwieriger das Erkennen von Off-target-Effekten. ?Jacob war zuerst skeptisch, fand aber, ich solle es einfach ausprobieren?. Und tats?chlich passte das Wirkstoffmolek¨¹l perfekt. Es blockiert die Stelle, ¨¹ber welche sich das Protein normalerweise auf der DNA bewegt. Heute braucht van de Venn nur noch wenige Zellen aus einer Biopsie zum Detektieren von Off-target-Effekten. ?Das passt in den regul?ren Arbeitsablauf an der Klinik, wenn bei Patienten Abkl?rungen getroffen werden.?

Mit ?AutoDISCO? Risiken einsch?tzen

Anfang 2025 hat die Biochemikerin gemeinsam mit ihrem Doktoratskollegen Charles D. Yeh einen Spin-off gegr¨¹ndet. Das erste Produkt nennt sich ?AutoDISCO?, ein standardisiertes Vorgehen f¨¹r die routinem?ssige Analyse von Off-target-Effekten bei der Entwicklung von Gentherapien. ?Wir k?nnen unseren Partnern sagen, wo ungewollte Schnitte im Genom sichtbar sind und eine erste Risikoeinsch?tzung durchf¨¹hren.? 

Van de Venn ist ¨¹berzeugt, dass ihre Unternehmensidee zur richtigen Zeit kommt: Mehrere klinische Studien bei Patient:innen mit Blutkrankheiten mussten abgebrochen werden aufgrund von Nebenwirkungen, die durch Off-target-Effekte hervorgerufen wurden. Die European Medicines Agency (EMA) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) haben daraufhin ihre Vorschriften f¨¹r die Zulassung von Gentherapien versch?rft. Sie fordern, dass Off-target-Effekte routinem?ssig kontrolliert werden. 2023 wurde erstmals eine Therapie basierend auf CRISPR/Cas-editierten Stammzellen (Casgevy) in den USA und Grossbritannien zugelassen, in der EU ein Jahr sp?ter. 

Noch kosten solche Therapien zwischen zwei und drei Millionen US-Dollar und sind nur wenigen Patient:innen in reichen L?ndern zug?nglich. Sie ben?tigen eine hochspezialisierte Labor- und Spitalinfrastruktur und bergen weiterhin biologische Risiken. Van de Venn hofft, dass die Kosten in Zukunft stark sinken und die Therapien breiter verf¨¹gbar werden, ?hnlich wie heute Chemotherapien gegen Krebs. Marktforschungsunternehmen prognostizieren der Geneditierung bis 2033 einen Markt von 40 Milliarden US-Dollar. Forschende gehen davon aus, dass Gentherapien k¨¹nftig auch bei muskeldegenerativen Krankheiten oder genetischen Nieren- oder Lebersch?den eingesetzt werden k?nnen.