Wie das Element Bor hilft, wichtige Proteine für neue Krebstherapien herzustellen

Viele f¨¹r die moderne Medizin und Wissenschaft wichtige Proteine sind nur schlecht l?slich. Dazu geh?ren beispielsweise zahlreiche Antik?rper oder alle in den Zellmembranen verankerten Rezeptoren, auf die rund 60 Prozent der aktuellen medizinischen Wirkstoffe zielen. ?berschreitet die Konzentration dieser Proteine einen gewissen Schwellenwert, verklumpen sie und verlieren ihre Funktionen. 

Das Verklumpen verunm?glicht es, diese Molek¨¹le im Labor automatisiert herzustellen. Da bei der Proteinproduktion mit spezialisierten Syntheserobotern immer mehrere Teilst¨¹cke zu einem vollst?ndigen Protein verkn¨¹pft werden m¨¹ssen, reicht meist sogar ein einzelnes schwerl?sliches Proteinsegment, um die Herstellung zu blockieren. Die bisher bekannten Methoden, mit denen Chemiker:innen Proteinteilst¨¹cke verkn¨¹pfen, funktionieren n?mlich nur, wenn diese in vergleichsweise hohen Konzentrationen gel?st vorliegen. 

Wissenschaftler unter der Leitung von Jeffrey Bode, Professor am Laboratorium f¨¹r organische Chemie der ETH Z¨¹rich, haben jetzt einen Weg gefunden, ¨¹ber den sich auch schwerl?sliche Proteinteilst¨¹cke zu funktionierenden Proteinen verkn¨¹pfen lassen. Sie machten sich dabei die speziellen Eigenschaften einer chemischen Verbindung zunutze, die das Element Bor enth?lt. 

Langsame Chemie setzt Konzentrationsgrenzen 

Der grosse Unterschied der ETH-Methode zu den herk?mmlichen Vorgehensweisen besteht in der Geschwindigkeit der Verkn¨¹pfungsreaktion. W?hrend die Biochemie in den Zellen von Lebewesen dank Enzymen sehr schnell abl?uft, m¨¹ssen derartige Reaktionen im Labor in der Regel stundenlang ger¨¹hrt werden.  

Diese Langsamkeit beschr?nkt auch den Konzentrationsbereich, in dem Chemiker:innen die Reaktionen im Labor nutzen k?nnen. Denn je langsamer eine Reaktion abl?uft, desto h?her muss die Konzentration der reagierenden Stoffe sein, damit sie planm?ssig funktioniert. Die neue Verkn¨¹pfungsmethode von Bodes Gruppe l?uft jedoch rund 1000-mal schneller ab und funktioniert deshalb auch bei 1000-mal kleineren Konzentrationen. 

Bor er?ffnet neue M?glichkeiten 

Die Beschleunigung der Reaktion gelang, indem die ETH-Chemiker:innen Bor-Atome in die Kohlenstoff-basierten Molek¨¹le eingef¨¹hrt haben. Diese kommen in nat¨¹rlichen Molek¨¹len nicht vor.  

Das Halbmetall tanzt mit seinen Eigenschaften in vielerlei Hinsicht aus der Reihe. Verbindet es sich mit Metallen, sorgt es f¨¹r ?usserst harte und hitzebest?ndige Metalllegierungen. Mit den Nichtmetallen Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff l?sst es sich hingegen im Labor zu Molek¨¹len mit oft ungew?hnlichen Reaktionseigenschaften verbinden. Der Japaner Akira Suzuki und der US-Amerikaner Richard Heck haben 2010 f¨¹r die Entwicklung von Bor-basierten Kupplungsreaktionen zur Labor-Synthese von Naturstoffen den Nobelpreis f¨¹r Chemie erhalten. 

Bode erkl?rt: ?In der Elektronenh¨¹lle des Halbmetalls Bor gibt es einen freien Platz, den Nichtmetalle nicht haben. ?ber diese ?L¨¹cke? k?nnen Elektronen von Nichtmetallen Bindungen eingehen. Das er?ffnet zus?tzliche Reaktionsm?glichkeiten. Und diese Reaktionen laufen h?ufig auch aussergew?hnlich schnell ab.? 

Steiniger Weg zum S?ureschutz 

2012 hat Bodes Forschungsgruppe erstmals gezeigt, dass eine Kohlenstoffverbindung, in der Bor mit Fluor zu einer neuartigen chemischen Gruppe kombiniert war, Proteinteilst¨¹cke ausgesprochen schnell und zuverl?ssig verkn¨¹pfen kann. Diese Verbindung war jedoch gegen¨¹ber starken S?uren nicht stabil. Deshalb konnte sie nicht in der automatisierten Synthese eingesetzt werden. 

Damit die empfindliche Bor-Verbindung die harten Bedingungen im Laborroboter ¨¹berstehen konnte, ben?tigte sie eine sch¨¹tzende chemische Verpackung. Der Weg dazu war jedoch steinig. Vier Jahre lang testeten die Forscher verschiedene Strategien ¨C meist erfolglos.  

Der Durchbruch gelang schliesslich durch Zufall, als ein Doktorand einen Weg pr¨¹fte, von dem das Team glaubte, dass er nicht funktioniert. Die daraus entwickelte Schutzverbindung nimmt die Bor-Gruppe nun von drei Seiten ?in die Zange?. So kann sie w?hrend der Herstellung der Proteine nicht durch die S?uren zersetzt werden. 

Bode betont: ?Derart grundlegende Forschung, bei der wir ohne Aussicht auf Erfolg in ein unbekanntes wissenschaftliches Terrain vorstossen k?nnen, ist nur dank ungebundenen Mitteln des Schweizerischen Nationalfonds und der ETH m?glich.? 

Nicht-nat¨¹rliche Aminos?uren und Krebstherapien 

Dank der ETH-Methode k?nnen nun verklumpungsanf?llige Antik?rper, Proteinmedikamente oder medizinisch wichtige Membranproteine mit Laborrobotern hergestellt werden.  

Dazu kommt, dass sich an jeder gew¨¹nschten Position von schwerl?slichen Proteinen auch nicht-nat¨¹rliche Aminos?uren mit speziellen Eigenschaften einf¨¹hren lassen. Diese Bausteine k?nnen Chemiker:innen beispielsweise gezielt in ein Protein einbauen, wenn sie ihn an einer bestimmten Stelle mit einem Wirkstoff verbinden m?chten. Auf diese Weise hergestellte Antik?rper-Wirkstoff-Verbindungen werden unter anderem in Krebstherapien verwendet, die gesundes Gewebe nicht sch?digen. 

Wie die Methode in der Klinik zum Einsatz kommen wird, steht noch nicht fest. Bode selbst hat 2020 das ETH-Spin-off Bright Peak Therapeutics mitgegr¨¹ndet, welches die in seiner Forschungsgruppe entwickelten Technologien nutzt, um Immuntherapien zur Bek?mpfung von Krebs zu entwickeln. Ein erstes Therapeutikum wird bereits klinisch erprobt. Die neue, Bor-basierte Methode k?nnte helfen, die Produktpipeline des Spin-offs weiter auszubauen.